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Repentinamente, es el tiempo de la metformina.
¿Quieres vivir más y ser más saludable? Toma metformina.
¿No quieres tener cáncer? Toma metformina.
Tienes síndrome de ovario poliquístico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad hepática crónica, enfermedad renal crónica, esclerosis múltiple, fibrosis renal túbulointersticial o enfermedad hepática grasa no alcohólica: Toma metformina.

La buena noticia para los obstetras es que la preeclampsia pareciera que tiene la posibilidad de ser añadida a esta lista.

Es tiempo de revisar cómo actúa la metformina y que puede ofrecer a los obstetras para el tratamiento de los desórdenes del embarazo, más allá de la diabetes mellitus y la obesidad, ahora y en el futuro.

Metformina: de los faraones al presente

La metformina ha estado presente en muchos tratamientos de herbolaria desde la época de los faraones, pasando por la Europa de la Edad Media, para el tratamiento de la poliuria y otros síntomas de la diabetes mellitus, hasta la identificación de la guanidina en 1900 y el posterior desarrollo de la metformina, adoptada en Europa en 1975 y aprobada por la FDA en 1995 para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Resultados importantes del metanálisis: la metformina reduce la frecuencia de la hipertensión gestacional en la diabetes gestacional mellitus

En 2013, la eficacia y la seguridad de la metformina en el manejo de la diabetes mellitus gestacional se compararon con la de la insulina en 5 ensayos clínicos aleatorizados. Una revisión sistemática y  un metaanálisis demostró que la metformina era superior a la insulina en la reducción de la ganancia de peso materno durante el embarazo y en la frecuencia de la hipertensión gestacional.

Dos ensayos del Reino Unido reportan resultados contradictorios para el tratamiento con metformina de mujeres obesas, no diabéticas, embarazadas.

En un ensayo clínico controlado aleatorio, la metformina no tuvo ningún efecto significativo sobre el peso al nacer, el aumento de peso materno durante la gestación, la preeclampsia o los resultados combinados de efectos adversos, que incluyeron el aborto espontáneo, la interrupción del embarazo o la muerte fetal o neonatal.

En un segundo ensayo clínico aleatorizado, Metformina redujo significativamente la frecuencia de preeclampsia y el aumento de peso materno, aunque no la tasa de diabetes mellitus gestacional. El hallazgo de que la metformina disminuyó la frecuencia de la preeclampsia fue consistente con los resultados de un estudio previo metaanálisis.

Sin embargo, el diseño y la ejecución del ensayo pueden explicar los resultados contradictorios de los 2 ensayos del Reino Unido.

Las diferencias en el diseño del ensayo, la ejecución y el cumplimiento son las explicaciones más probables de los resultados contradictorios obtenidos en estos 2 ensayos clínicos aleatorios del Reino Unido.

Mecanismos por los que la metformina puede prevenir la preeclampsia

Todo parece estar relacioado al papel de los factores angiogénicos y antiangiogénicos en la génesis de la preeclampsia

Durante más de 100 años, se pensó que la preeclampsia era causada por la liberación de “factores tóxicos” de una placenta isquémica, de ahí el nombre de “toxemia”

Aunque el énfasis en los factores tóxicos producidos por una placenta isquémica se ha centrado en el equilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos, la evidencia sugiere que las citocinas se alteran en la preeclampsia y que los cambios se correlacionan con el tipo de cambios histopatológicos en la placenta.

Sin embargo, la evidencia más convincente de que la metformina tiene un efecto vascular es el hallazgo de que invierte el deterioro de la relajación vascular inducida por la incubación de los vasos sanguíneos maternos obtenidos del omento en el momento de la cesárea con medios placentarios de pacientes diagnosticadas con preeclampsia. En general, los hallazgos sugieren que la metformina puede tener un papel en la prevención de la preeclampsia a través de su efecto sobre el metabolismo celular, sobre el estado antiangiogénico y, muy probablemente, sobre otros procesos asociados con este síndrome obstétrico.

Preeclampsia como un trastorno mitocondrial y el efecto de la metformina sobre la función mitocondrial

Torbergsen y cols sugirieron por primera vez que las mitocondrias podrían estar implicadas en la patogénesis de la preeclampsia basada en la alta frecuencia de preeclampsia en una familia que experimentó disfunción mitocondrial.

La función mitocondrial en la preeclampsia sugiere que hay perturbaciones en el balance energético celular de los pacientes con este síndrome que afectan el crecimiento y la división celular (especialmente en la placenta y el feto); todos son modificados por la metformina.

La base biológica de los efectos de la metformina en el crecimiento fetal

“El crecimiento y la división de las células son las dos características más fundamentales de la vida”.  Todos los organismos deben ser capaces de detectar niveles de nutrientes en su entorno para coordinar el crecimiento y el desarrollo.De hecho, en el transcurso de millones de años, vías específicas han evolucionado para la glucosa, aminoácidos y energía, y finalmente evolucionó los sistemas endocrino y paracrino para satisfacer sus necesidades de detección de nutrientes. Las acciones coordinadas de las hormonas, regulan la respuesta del organismo a la presencia o ausencia de nutrientes, modulan los procesos anabólicos y catabólicos y controlan el comportamiento alimenticio.

La detección de nutrientes es un requisito crucial para el desarrollo fetal. La estructura clave en la placenta responsable de la detección de nutrientes es el sincitiotrofoblasto. En esta ubicación estratégica, los mecanismos de detección de nutrientes del sincitiotrofoblasto pueden detectar cambios en la composición de la sangre materna, lo que permite a la placenta monitorizarla constantemente, no sólo con respecto al estado nutricional de la circulación materna sino también a cualquier amenaza que contiene para el feto. Por lo tanto, es fácil imaginar que los sincitiotrofoblastos y otros componentes de la placenta contienen los sistemas de detección de nutrientes que permiten al feto regular su propio crecimiento extrayendo la nutrición de la sangre materna.

mTOR: Proteína que ayuda a controlar varias funciones celulares, incluso la multiplicación y la supervivencia de las células; se une con la rapamicina y otros medicamentos.

Los trastornos en las vías de detección de nutrientes pueden conducir a trastornos del crecimiento fetal, y estudios realizados, han proporcionado una visión única sobre la detección de nutrientes por la placenta humana. Por ejemplo, se ha informado sobre la regulación a la baja de (mTOR) en la placenta en fetos con crecimiento restringido. De manera similar, cuando la placenta detecta un exceso de nutrientes (como en la obesidad, la diabetes mellitus u otros trastornos metabólicos), puede esperarse que la activación de mTOR y la aceleración del crecimiento fetal ocurran.

El complejo mTOR traduce el estado nutricional materno a través de la placenta al feto.

Una familia de moléculas, el complejo mTOR se ha atribuido un papel importante en la biología del metabolismo celular, el crecimiento, la longevidad, e incluso el nacimiento prematuro.

Controlan el crecimiento celular y el metabolismo en respuesta a la disponibilidad de nutrientes, energía y factores de crecimiento. En la activación, las quinasas serina / treonina activan una cascada de procesos intracelulares que implican la mitocondria y el núcleo de la célula para promover el crecimiento celular y, en cierta medida, el envejecimiento.

mTOR es un receptor importante de sensores de nutrientes humanos en la placenta. Este sistema de señalización está altamente expresado en el sincitiotrofoblasto, y su actividad está regulada por las concentraciones de glucosa y aminoácidos.

mTOR tiene propiedades clave en la placenta que incluyen su activación por insulina, factor de crecimiento similar a la insulina-1 y leptina, y su inhibición por el cortisol. mTOR regula 2 sistemas de transporte de aminoácidos clave (A y L). La activación de mTOR se correlaciona positivamente con el índice de masa corporal maternal del primer trimestre, que relaciona la sobrenutrición materna y la detección de nutrientes por parte de la placenta, aunque su expresión es regulada negativamente cuando el crecimiento fetal está restringido (tanto en modelos animales como humanos ).

Seguridad de la metformina durante el embarazo

Varios metaanálisis que estudiaron el efecto teratogénico de la metformina en el desarrollo embrionario encontraron que este fármaco no presenta riesgo aumentado de malformaciones congénitas y es clasificado en la categoría B en el Estados Unidos.

El papel de la metformina en el cáncer y el envejecimiento

La primera observación de que la metformina podría reducir el riesgo de cáncer se hizo en un caso basado en la población un estudio de cohorte de pacientes diabéticos de tipo 2, recién tratados con metformina y posteriormente seguidos, informó que la frecuencia de cáncer era significativamente menor en los pacientes que recibieron metformina, este hallazgo se ha confirmado posteriormente en varios otros estudios. En un metaanálisis, los pacientes tratados con metformina con diabetes mellitus tuvieron una reducción del 31% en la incidencia de cáncer y una reducción del 34% en la muerte por cáncer después del ajuste para el índice de masa corporal.

Por último, una búsqueda imparcial de los genes que prolongan la vida útil ha identificado un número desproporcionado de genes que funcionan en el metabolismo mitocondrial, observaciones similares también se encontraron dirigidos a los genes mitocondriales. No es sorprendente que los fármacos que inhiben la función mitocondrial fueron examinados en este contexto, se ha demostrado que la metformina prolonga la longevidad en gusanos y en ratones. Se ha encontrado que la metformina tiene como objetivo varias vías relacionadas con la edad; sin embargo, los mecanismos por los que la metformina extiende la vida útil están lejos de ser claros.

Conclusión

La metformina, conocida desde hace tiempo como una medicina herbal, ha evolucionado desde su uso como un tratamiento popular para la diabetes mellitus en una droga con una gama significativamente más amplia de efectos beneficiosos que van desde el tratamiento del cáncer hasta la longevidad y, en nuestro campo, la hipertensión gestacional y preeclampsia en mujeres obesas. La evidencia actual sugiere que los amplios efectos benéficos de la metformina están mediados por al menos 2 mecanismos primarios: la supresión de la actividad metabólica intracelular de las mitocondrias y el sistema celular de detección de nutrientes mediado por mTOR.

Comentarios finales:
  • La metformina es un fármaco seguro en el embarazo.
  • Existe evidencia suficiente que justifica su uso en diabetes mellitus gestacional y en gestantes obesas no diabéticas.
  • Hallazgos consistentes orientan hacia una posible disminución en la tasa de preeclampsia en el grupo de mujeres gestantes diabéticas y/o con obesidad, con la consecuente disminución en la morbimortalidad materno-fetal con el uso de metfomina durante su gestación.
  • El tiempo y la evidencia médica determinarán si realmente el efecto de la metformina sobre la salud humana será equiparable al que se le atribuye a la aspirina y sus propiedades.
  • Estudios posteriores se encargarán de refirmar (o refutar) científicamente nuestra evidencia actual.

 

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Responsable del comentario editorial:

Dr. Alvaro Córdova Herrera

Profesor Condeseo.mx

 

Colaboradores:

Dr. Heriberto Lizaola Diaz de León

Profesor Condeseo.mx

 

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